Những người đầu tiên đến thăm Alcatraz Island là những người bản địa đã đến đó giữa 10.000 và 20.000 năm trước. Hai nhóm lớn sống xung quanh vịnh: Miwok sống ở phía bắc Vịnh ở quận Marin hiện tại và Ohlone sống ở các khu vực ven biển giữa Point Sur và Vịnh San Francisco.
Việc sử dụng sớm Alcatraz bởi các dân tộc bản địa này rất khó để xây dựng lại vì hầu hết lịch sử truyền miệng của các bộ lạc đã bị mất. Các nhà sử học tin rằng Alcatraz được sử dụng làm nơi cắm trại và là khu vực thu thập thức ăn, đặc biệt là trứng của chim và sinh vật biển. Một truyền thống có thể là hòn đảo được sử dụng làm nơi lưu vong cho các thành viên của bộ lạc đã vi phạm luật bộ lạc.

Khi những nhà thám hiểm Tây Ban Nha đầu tiên đến vào năm 1769, hơn 10.000 người bản địa đang sống xung quanh Vịnh San Francisco.