Οι πρώτοι άνθρωποι που επισκέφθηκαν το νησί Αλκατράζ ήταν ιθαγενείς που έφτασαν εκεί πριν από 10.000 έως 20.000 χρόνια. Δύο μεγάλες ομάδες ζούσαν γύρω από τον κόλπο: οι Miwok που ζούσαν βόρεια του κόλπου στη σημερινή κομητεία Marin και οι Ohlone που ζούσαν στις παράκτιες περιοχές μεταξύ του Point Sur και του κόλπου του Σαν Φρανσίσκο.
Η πρώιμη χρήση του Αλκατράζ από αυτούς τους αυτόχθονες πληθυσμούς είναι δύσκολο να ανακατασκευαστεί, επειδή οι περισσότερες προφορικές ιστορίες των φυλών έχουν χαθεί. Οι ιστορικοί πιστεύουν ότι το Αλκατράζ χρησιμοποιούνταν ως τόπος κατασκήνωσης και ως περιοχή συλλογής τροφής, ιδίως αυγών πουλιών και θαλάσσιας ζωής. Μια παράδοση μπορεί να ήταν ότι το νησί χρησιμοποιούνταν ως τόπος εξορίας για τα μέλη της φυλής που είχαν παραβιάσει τον φυλετικό νόμο.

Όταν έφτασαν οι πρώτοι Ισπανοί εξερευνητές το 1769, περισσότεροι από 10.000 ιθαγενείς ζούσαν γύρω από τον κόλπο του Σαν Φρανσίσκο.