Les premières personnes à avoir visité l'île d'Alcatraz étaient des peuples indigènes qui y sont arrivés il y a entre 10 000 et 20 000 ans. Deux grands groupes vivaient autour de la baie : les Miwok, qui vivaient au nord de la baie dans l'actuel comté de Marin, et les Ohlone, qui vivaient dans les zones côtières entre Point Sur et la baie de San Francisco.
Il est difficile de reconstituer l'utilisation initiale d'Alcatraz par ces peuples indigènes, car la plupart des récits oraux des tribus ont été perdus. Les historiens pensent qu'Alcatraz servait de lieu de campement et de zone de collecte de nourriture, en particulier d'œufs d'oiseaux et d'animaux marins. Une tradition veut que l'île ait servi de lieu d'exil pour les membres de la tribu qui avaient enfreint la loi tribale.

Lorsque les premiers explorateurs espagnols sont arrivés en 1769, plus de 10 000 indigènes vivaient autour de la baie de San Francisco.