De eerste mensen die het eiland Alcatraz bezochten waren inheemse volken die daar tussen 10.000 en 20.000 jaar geleden aankwamen. Er leefden twee grote groepen rond de baai: de Miwok die ten noorden van de baai in het huidige graafschap Marin woonden en de Ohlone die in de kustgebieden tussen Point Sur en de San Francisco Bay woonden.
Het vroege gebruik van Alcatraz door deze inheemse volken is moeilijk te reconstrueren omdat de meeste mondelinge geschiedenissen van de stammen verloren zijn gegaan. Historici geloven dat Alcatraz werd gebruikt als kampeerplaats en als gebied om voedsel te verzamelen, vooral eieren van vogels en zeedieren. Een van de tradities kan zijn geweest dat het eiland werd gebruikt als verbanningsoord voor leden van de stam die de stamwetten hadden overtreden.

Toen de eerste Spaanse ontdekkingsreizigers in 1769 aankwamen, leefden er meer dan 10.000 inheemse bewoners rond de Baai van San Francisco.